sclerosi multipla

Sclerosi Multipla

Definizione epidemiologica della sclerosi multipla

La sclerosi multipla è la più importante tra le malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale. Essa è caratterizzata dalla comparsa di aree disseminate di demielinizzazione (placche) a livello della sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale. La malattia colpisce prevalentemente il sesso femminile con un rapporto di 3 a 1 ed esordisce nella grande maggioranza dei casi nell’ età compresa tra i 20 e i 40 anni. La comparsa dei primi sintomi prima dei 10 anni e dopo i 50 è possibile ma eccezionale.

La sclerosi multipla oggi colpisce circa 3 milioni di persone nel mondo, 600 mila in Europa e più di 75 mila in Italia (dati AISM). La distribuzione geografica della malattia non è uniforme, in quanto la sua diffusione è maggiore nelle zone a clima temperato (in particolare Nord Europa, Stati Uniti, Nuova Zelanda e Austria del sud) e sembra avere una progressiva riduzione con l’avvicinarsi all’equatore. La prevalenza della malattia in Italia è bassa (uno ogni 1000 abitanti), negli Stati Uniti ed in Canada è di circa lo 0,6%, in Danimarca è di tre volte superiore (circa il 2%), mentre tra le popolazioni africane e nei paesi orientali è quasi sconosciuta. Inoltre, questa malattia colpisce tutte le razze, con una maggiore incidenza i caucasici.

La Sclerosi multipla è una delle malattie più gravi del sistema nervoso centrale. Colpisce il fisico in maniera complessa e multiforme, incidendo fortemente anche sulla vita sociale della persona colpita e dei suoi familiari. Essa può causare molti sintomi fra cui visione offuscata, scarsa coordinazione, perdita nell’abilità del linguaggio, tremori, torpore, affaticamento estremo, problemi di memoria e concentrazione, paralisi, cecità e altro: questa sintomatologia può essere permanente o intermittente. La sclerosi multipla non è considerata una malattia mortale, ma l’imprevedibilità della malattia può creare molte sfide, tra cui la comparsa nel tempo di molte limitazioni; nonostante i progressi della ricerca scientifica attualmente non esiste modo di prevedere il suo decorso clinico. I sintomi all’esordio sono più frequentemente di tipo sensitivo motorio, seguiti da neurite ottica, disturbi atassici e da diplopia.

Nella maggior parte dei casi (circa il 60-70% dei pazienti) la patologia presenta un’evoluzione con ricadute e remissioni, almeno nei primi anni, mentre la variante fin dall’inizio progressiva è meno frequente e rappresenta circa il 10-15% dei casi. Nei casi restanti l’evoluzione è secondariamente progressiva o progressiva con ricadute.

Il grado di disabilità cui può portare la malattia è variabile: si calcola che il 29-41% dei soggetti colpiti sia autonomo, il 32-37% parzialmente dipendente e il 25-33% totalmente dipendente. Il 13-16%, inoltre, continua ad esercitare la propria attività professionale.

La degenerazione nella sclerosi multipla coinvolge diversi tipi di cellule e molecole segnalatrici quali le citochine: la loro attivazione è conseguente all’attivazione di percorsi infiammatori e degenerativi, i quali portano ad una disfunzione della barriera emato-encefalica (BBB) con conseguente perdita della tolleranza a livello periferico ed inappropriata attivazione del sistema immunitario. Ad oggi ancora non si conosce la causa primaria della sclerosi multipla, ma la ricerca medica ha portato ad un’ipotesi che trova sostegno in numerosi dati scientifici ed incontra il consenso della maggioranza dei ricercatori: secondo tale teoria la sclerosi multipla sarebbe causata da un processo autoimmune probabilmente scatenato da un agente ambientale in soggetti geneticamente predisposti.

Distribuzione globale della Sclerosi multipla

sclerosi multipla distribuzione globale

 

 

Sintomi comuni nella sclerosi multipla

In generale le persone con sclerosi multipla presentano differenti sintomi in base alla diversa possibile localizzazione delle lesioni nel sistema nervoso centrale.

La frequenza dei sintomi può aumentare in genere con la gravità e la durata della malattia anche se, in alcuni casi, non vi sono chiare correlazioni.

La maggior parte dei sintomi dovuti alla sclerosi multipla può essere affrontata e trattata con successo attraverso terapie farmacologiche specifiche e non farmacologiche, tra cui ha un ruolo fondamentale la riabilitazione.

  • Disturbi intestinali: problemi abbastanza comuni che possono manifestarsi come stipsi e incontinenza fecale; nel primo caso si verificherà una difficoltà a svuotare tutto o parte del’intestino espellendo le feci mentre nel secondo caso vi sarà l’incapacità di trattenere gas o feci senza la consapevolezza da parte del paziente o senza la contrazione volontaria dei muscoli sfinterici.
  • Disturbi vescicali: sintomi molto comuni che comprendono: urgenza minzionale (comparsa di un irresistibile bisogno di urinare), incontinenza urinaria (perdita involontaria di urina, tale da determinare problemi igienici, economici e sociali) e ritenzione urinaria (presenza di urina nella vescica dopo la minzione o in assenza di essa).
  • Fatica o astenia: senso di stanchezza estrema, intesa come mancanza di energia e sensazione di essere “esausti” più di quanto è normale attendersi in rapporto al livello di esercizio svolto.
  • Disturbi della sensibilità: sintomi costituiti o da un calo delle sensibilità o da sensazioni alterate (parestesie), fino a sindromi dolorose. La persona può notare una ridotta sensibilità al tatto, al caldo e al freddo, al dolore.
  • Disturbi visivi: rappresentati in particolare dalla neurite ottica (che è uno dei più comuni sintomi d’esordio della malattia), dallo sdoppiamento della visione (diplopia) e dal nistagmo.
  • Dolore
  • Disturbi sessuali: uomini con sclerosi multipla possono lamentare problemi erettili, eiaculazione anticipata o assente. Le donne possono invece avere problemi di perdita di sensibilità nella regione genitale.
  • Spasticità: anormale aumento del tono muscolare che ha origine in lesioni sia del cervello sia del midollo spinale.
  • Disturbi cognitivi: sono soprattutto disturbi dell’attenzione, del ragionamento , delle funzioni esecutive, della memoria e della percezione visivo-spaziale, mentre il linguaggio è solo raramente compromesso.
  • Depressione: più frequente rispetto a soggetti altrimenti sani e ad altre malattie croniche.
  • Disturbi della coordinazione: dovuti ad un danno del cervelletto e delle vie cerebellari, sono rappresentati da un’alterata fluidità dei movimenti a livello degli arti, del tronco e dei muscoli della fonazione. Compaiono così disturbi dell’equilibrio, instabilità della marcia, tremore, disturbi dell’articolazione della parola.
  • Disturbi del linguaggio: derivano da debolezza e mancanza di coordinazione della lingua e della muscolatura orale e facciale coinvolta nella produzione di suoni e parole. Dal punto di vista medico i disordini dell’articolazione della parola sono conosciuti come disartrie.
  • Disturbi parossistici: di breve durata e comparsa improvvisa, sono molto tipici della sclerosi multipla ed includono disartria ed atassia parossistica, spasmi tonici e sintomi sensitivi.

 

Le diverse forme cliniche della sclerosi multipla

Nel tentativo di sviluppare un linguaggio comune per la valutazione e la ricerca della sclerosi multipla, è stata condotta un’indagine internazionale tra gli specialisti nel campo della malattia. Dall’analisi dei risultati si è giunti alle seguenti definizioni e categorie (illustrate in figura 5), che sono state poi introdotte nella pratica clinica nel 1996 (National Multiple Sclerosis Society, 2011):

  • Recidivante-remittente: è la forma più comune di sclerosi multipla  al momento della diagnosi iniziale. Le persone affette da questo tipo di sclerosi multipla sono ca. l’85%: provano dei sintomi ben definiti, chiamati ricadute, attacchi o riacutizzazioni. Si tratta di episodi di peggioramento acuto delle funzioni neurologiche a cui seguono dei parziali o completi periodi di recupero (remissioni), che non sono influenzati dalla progressione della malattia.
  • Primaria-progressiva: ne è affetto circa il 10%. Il decorso della malattia è caratterizzato da un lento ma continuo peggioramento sin dall’inizio, senza ricadute o remissioni. Tuttavia, esistono delle variazioni nei tassi di progressione della malattia, con dei plateau occasionali e dei miglioramenti temporanei minimi.
  • Secondaria-progressiva: questa forma di sclerosi multipla è caratterizzata da un periodo iniziale di tipo recidivante-remittente, seguito da un costante peggioramento clinico della malattia con la presenza o meno di riacutizzazioni occasionali, con recuperi minimi (remissioni), o con fasi di plateau. Secondo gli studi eseguiti su pazienti che non erano in trattamento con le disease-modifying therapies, approssimativamente la metà di coloro la cui malattia al momento della diagnosi iniziale è di tipo recidivante-remittente, incorre in questa forma di sclerosi multipla entro i 10-20 anni dalla diagnosi iniziale. Dai dati disponibili, non emerge ancora l’efficacia delle disease-modifying therapies per favorire il ritardo al passaggio a questa forma secondaria-progressiva.
  • Progressiva-recidivante: sono affetti da questo tipo di sclerosi multipla circa il 5% dei soggetti. Il decorso è contraddistinto da un costante peggioramento della malattia sin dall’esordio, con successive riacutizzazioni (attacchi o esacerbazioni), con o senza recupero. Al contrario della sclerosi multipla recidivante-remittente, i periodi tra le varie ricadute sono caratterizzati da una continua progressione della malattia.
  • Sindrome clinicamente isolata (CIS): si intende la comparsa di un episodio neurologico (sintomo o segno), che dura almeno 24 ore e che è compatibile con una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale. Una persona che ne è affetta può quindi avere un solo singolo sintomo neurologico causato da una singola lesione, o più segni o sintomi neurologici contemporaneamente, causati da più lesioni cerebrali. I soggetti con questa forma di malattia non svilupperanno necessariamente la sclerosi multipla.

Inoltre, si può classificare la malattia in 2 categorie:

  • Sclerosi multipla benigna: è caratterizzata da un recupero completo e da un normale funzionamento dopo un periodo sintomatico. Si pensa che ciò avvenga nel 5-10% dei casi. La funzionalità neurologica sembra essere presente a distanza di 15 anni dall’insorgenza della malattia
  • Sclerosi multipla maligna: dopo un breve periodo dall’inizio della malattia, la situazione clinica peggiora rapidamente portando a una disabilità significativa o alla morte entro 5 anni dalla diagnosi; si stima sia estremamente rara.

Progressione della disabilità nel tempo nelle varie forme di sclerosi multipla

sclerosi multipla

 

Autoimmunità

Come già riportato sopra, nella sclerosi multipla c’è un’anomala attivazione delle citochine, derivata dall’attivazione di percorsi infiammatori e degenerativi che portano ad una disfunzione della barriera emato-encefalica e inappropriata attivazione del sistema immunitario. Le cellule autoimmuni T (CD4+) vengono attivate e richiamate a infiltrarsi nella barriera emato encefalica danneggiata dove attaccano la guaina mielinica degli assoni. Successivamente si verificano altri meccanismi di ripartizione, ma tali meccanismi non sono sufficienti per il recupero dopo un danneggiamento severo del rivestimento mielinico.

Come spiegato in precedenza, le cause della sclerosi multipla non sono a tutt’oggi note, ma numerose ricerche scientifiche sembrano indicare che siano coinvolti una combinazione di più fattori, almeno due, che interagiscono tra loro:

  • una predisposizione genetica a sviluppare la malattia
  • ed un agente ambientale in grado di stimolare il sistema immunitario.

La predisposizione genetica è dimostrata da studi di associazione sull’intero genoma (GWASs) che vengono usati come potente strumento per analizzare l’architettura genetica.

Tali dati confermano il ruolo del background genetico con un coinvolgimento dei geni coinvolti nella risposta immune implicati nella patogenesi della sclerosi multipla.

Tale predisposizione genetica, però, da sola non è sufficiente a causare la malattia: è necessario l’intervento di un fattore ambientale, forse virale, che stimoli il sistema immunitario a reagire in modo abnorme aggredendo la mielina e dando così inizio alla sclerosi multipla.

Contrariamente alle cause, il meccanismo alla base della malattia è invece relativamente conosciuto: è un meccanismo autoimmune.

È oggi generalmente riconosciuto che la sclerosi multipla si basa su una risposta immunitaria anormalmente diretta contro la mielina del sistema nervoso centrale dello stesso organismo, che viene aggredita e distrutta: l’effetto è il rallentamento della trasmissione degli impulsi elettrici lungo le connessioni nervose, pur restandone preservata la struttura.  Rimane sconosciuto (forse perché è più di uno) l’antigene contro il quale si attiva il processo immunologico.

Oltre a distruggere la mielina, vengono deteriorati anche gli oligodendrociti (coinvolti nella produzione di mielina sugli assoni). Una volta che gli assoni sono demielinizzati, restano nudi e cessa la possibilità di condurre l’impulso nervoso attraverso i nodi. In seguito alla perdita di mielina, le zone colpite, circoscritte, appaiono indurite e simili a cicatrici (da qui il termine sclerosi). L’attributo multipla deriva invece dalla presenza di numerosi focolai di demielinizzazione irregolarmente disseminati su tutta la sostanza bianca del sistema nervoso centrale.

Nella figura qui sotto in cui sono posti a confronto il cervello di un individuo sano (a sinistra) con quello di un paziente affetto da sclerosi multipla (a destra). Si nota un ampliamento delle zone scure nella figura a destra, testimonianza della distruzione della mielina cerebrale.

 Distribuzione della mielina cerebrale in un soggetto affetto da sclerosi multipla

sclerosi multipla mielina

Sistema nervoso centrale

Il sistema nervoso centrale è costituito da encefalo e midollo spinale.

Sistema nervoso centrale

sclerosi multipla sistema nervoso centrale

L’encefalo si compone di cervello, cervelletto (fondamentale per la regolazione del tono muscolare, la pianificazione e la coordinazione del movimento) e tronco encefalico (sede di controllo dei riflessi, del respiro, della temperatura corporea e della circolazione sanguigna).

Il midollo spinale è invece la porzione extracranica del sistema nervoso centrale e dà origine, con i nervi spinali, al sistema nervoso periferico. Quest’ultimo si divide a sua volta in sensoriale e motorio.

I neuroni, unità base del sistema nervoso centrale, sono cellule eccitabili capaci di rispondere a stimoli fisici e chimici, produrre, condurre e trasmettere segnali ad altre cellule mediante sinapsi (dispositivi giunzionali specifici).

L’ultrastruttura del neurone presenta un corpo cellulare, dei dendriti ed un assone. Il primo contiene il nucleo rotondeggiante; i secondi (espansioni del corpo cellulare) ricevono i segnali provenienti o da altri neuroni o dall’ambiente esterno; il terzo, che prende origine dal restringimento del corpo cellulare, conduce gli impulsi nervosi. L’assone presenta una particolare struttura in quanto è ricoperto da una guaina mielinica o sostanza bianca costituita da cellule gliali (cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico ed oligodendrociti nel sistema nervoso centrale).

La distribuzione della mielina sull’assone non è uniforme ma ha delle zone di discontinuità di 1 μm ogni 1-2 mm, dette nodi di Ranvier.

Nelle fibre mieliniche, il potenziale d’azione si genera solo nei nodi di Ranvier poichè i tratti internodali sono incapaci di produrlo (data l’elevatissima resistenza al flusso ionico delle porzioni mieliniche) e le correnti che attraversano la membrana si concentrano tutte nei tratti amielinici.

Di conseguenza, il potenziale si propaga nella fibra mielinica “saltando” da un nodo all’altro, dando così luogo ad una conduzione saltatoria, come illustrato nella figura qui sotto.

Ultrastruttura neuronale e “conduzione saltatoria”

sclerosi multipla conduzione saltatoria

Una volta giunto alla terminazione assonale, l’impulso nervoso si propaga e determina la liberazione, nello spazio intercellulare presente tra due neuroni vicini, di un numero definito di molecole di neurotrasmettitore le quali, a loro volta, modificano l’attività elettrica del neurone successivo. Funzioni principali della guaina mielinica sono pertanto: isolare per impedire l’eccitazione dei neuroni adiacenti ed aumentare la velocità di conduzione dell’impulso.

 

Istopatologia

Le lesioni caratteristiche della sclerosi multipla, identificate dalle aree con maggior contrasto (macchie bianche) variano per localizzazione, dimensione e intensità. Le manifestazioni della malattia possono variare a seconda delle aree colpite (encefalo e midollo spinale) ed i sintomi possono interessare diverse funzioni dell’organismo, regolate dal sistema nervoso centrale; quali

  • il movimento la coordinazione con un generale senso di affaticamento,
  • la sensibilità,
  • la vista,
  • l’equilibrio,
  • la parola,
  • le funzioni sfinteriche e talvolta anche le funzioni cognitive.

Le lesioni della sclerosi multipla sono rappresentate da aree di demielinizzazione disseminate a livello della sostanza bianca, soprattutto in sede perivenulare, con particolare predilezione dei nervi ottici, delle regioni periventricolari dell’encefalo e del midollo spinale. Le placche sono di diverse dimensioni variando da 1 mm a alcuni centrimetri di diametro. Dal punto di vista istologico si osserva una scomparsa della mielina, mentre gli assoni rimangono intatti. All’interno della placca, gli oligodendrociti sono scomparsi mentre gli astrociti tendono a proliferare.

L’infiltrato infiammatorio perivenulare, che insieme all’edema e ai processi di demielinizzazione costituisce il principale aspetto istologico della sclerosi multipla, è costituito da linfociti e plasmacellule. All’interno di alcune placche è possibile osservare fenomeni di rimielinizzazione.

La sclerosi multipla è caratterizzata da un decorso clinico variabile e vengono riconosciute diverse forme, riconducibili ad un diverso andamento della patologia.

 

Eziopatogenesi

L’immunizzazione con estratti di tessuto cerebrale è in grado di provocare l’insorgenza di un encefalomielite autoimmune sperimentale (EAS). L’EAS ha rappresentato un ottimo modello di studio per la comprensione delle malattie demielinizzanti umane. È stato dimostrato che il principale antigene responsabile dell’EAS è la proteina basica della mielina (PBM), definita anche  proteina basica encefalitogena, molecola di 170 aminoacidi.

È stata osservata l’esistenza di precise sequenze peptidiche dotate di proprietà encefalitogene. Questi epitopi variano da una specie animale all’altra. In alcune specie (la cavia, ratto, coniglio e i bovini) è stata documentata l’esistenza di un secondo antigene associato alla mielina (M2), un componente minore della mielina, dotato tuttavia di potente attività immunogenica. Sono note diverse forme di EAS indotte con varie metodiche di immunizzazione e utilizzando diverse sequenze peptidiche:  il vero equivante della sclerosi multipla umana deve essere considerato la forma cronico-remittente. Al pari della sclerosi multipla a ogni fase di riacutizzazione corrispondono a livello cerebrale nuove ondate di afflusso di linfociti T e di macrofagi e conseguentemente nuove lesioni demieilinizzanti a livello encefalico.

Nell’EAS, i linfociti T rappresentano le cellule primariamente responsabili del danno a livello cerebrale:

  1. Non è possibile indurre EAS in animali depletati di linfociti T (timectomia, irradiazione etc.)
  2. La malattia può essere indotta con trasferimento passivo di linfociti T sensibilizzati o più recentemente di cloni di cellule T CD4+ da animali sani
  3. L’EAS è mediata da cellule T CD4+ che riconoscono precise sequenze aminoacidiche

 

Alterazioni immunologiche

In termini fisiologici, sia l’EAS che la sclerosi multipla sono caratterizzate da:

  1. Danno della barriera ematoencefalica
  2. Presenza di un filtrato infiammatorio in sede di lesione
  3. Demielinizzazione

In condizioni fisiologiche le cellule residenti del sistema nervoso centrale, a eccezione delle cellule della microglia, non esprimono antigeni di istocompatibilità. Inoltre, le cellule endoteliali dei vasi costituenti la barriera emato encefalica esprimono scarsamente molecole di adesione.

Tuttavia, è stato dimostrato che, anche in condizioni normali, un numero esiguo di linfociti T attivati, indipendentemente dalla loro specificità antigenica, è in grado di attraversare la barriera emato encefalica. Per quanto concerne le cellule residenti del sistema nervoso centrale capaci di presentare i peptidi antigenici ai linfociti T, queste sono rappresentate dalla microglia.

Non sembrano invece in grado di comportarsi come cellule professionali gli astrociti, nonostante studi in vitro abbiano dimostrato che tali cellule esprimono sulla loro membrana MHC di classe II in presenza di IFN-ϒ. È possibile quindi ammettere che in una prima fase, in seguito a un’infezione virale, siano selezionati ed attivati, a livello dei linfonodi, cloni di linfociti T CD4+ specifici per quel determinato virus. Tali cellule sono capaci di aderire all’endotelio vascolare della BEE e quindi di penetrare all’interno del SNC.

In questa sede, i linfociti T specifici per i peptidi virali potrebbero, per fenomeni di molecular mimicry, riconoscere sequenze analoghe localizzate a livello della PBM, presentate dalle cellule della microglia nel contesto di particolari antigeni di istocompatibilità. I linfociti T attivati produrrebbero citochine di tipo TH1 quali IL-2, TNF-β e IFN-ϒ.

Quest’ultimo, unitamente alle citochine prodotte dalle cellule della microglia quali IL-1β e TNF-α, sarebbe capace di indurre un danno diretto della barriera emato encefalica e di promuovere l’espressione di un numero critico di molecole di adesione a livello dell’endotelio vascolare.

È opportuno ricordare che sono in grado di attraversare la BEE non soltanto i linfociti T specifici, ma anche tutte le cellule T attivate che esprimono ligandi per le addressine. Ciò potrebbe spiegare perché, al momento della comparsa delle manifestazioni cliniche della malattia, i linfociti T antigene- specifici presenti  a livello delle lesioni cerebrali costituiscono soltanto 1-5% delle cellule presenti nell’infiltrato infiammatorio.

Il danno della barriera emato encefalica dunque rappresenta l’evento più precoce della SM ed è strettamente associato all’up regulation delle molecole di adesione da parte di citochine prodotte dai linfociti T e dai macrofagi. Successivamente, tale fenomeno potrebbe favorire una seconda ondata di afflusso di linfociti T in gran parte non antigene-specifici a livello delle lesioni.

La lesione tipica della SM è rappresentata dalla placca, che costituisce un’area di demielinizzazione. Essa fa seguito alla comparsa dell’infiltrato infiammatorio a prevalente localizzazione perivenulare a carico della sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale. L’infiltrato è costituito da cellule mononucleate e in particolare da linfociti T CD4+ e CD8+,  cellule B e macrofagi.

Il processo di demielinizzazione non è dovuto all’azione citolitica diretta delle cellule CD8+ o anche CD4+ rivolta verso gli oligodendrociti, perché queste cellule non sono in grado di presentare direttamente peptidi antigenici. È invece prospettabile che i processi di demielinizzazione siano dovuti soprattutto all’azione dei macrofagi.

Tali cellule infatti sono in grado di produrre moltissime cellule, tra cui TNF-α, responsabili di un danno diretto degli oligodendrociti producenti la mielina (nel ratto infatti gli anticorpi anti TNF sono in grado di inibire i processi di demielinizzazione nell’EAS). Infine è stato dimostrata, in pazienti con sclerosi multipla, sia la presenza di TNF α che di TNFβ a livello delle lesioni acute e croniche attive, ma non nelle sedi delle lesioni croniche silenti. I macrofagi sono capaci di indurre demielinizzazione mediante un meccanismo di endocitosi recettore-dipendente; il materiale fagocitato viene internalizzato entro vescicole rivestite di clastrina.

È possibile ipotizzare che un’infezione virale sia in grado di iniziare una malattia in soggetti geneticamente predisposti, inducendo la risposta di linfociti T specifici capaci di attraversare la barriera emato encefalica.

Una volta penetrati a livello del sistema nervoso centrale, per un fenomeno di molecular mimicry, questi linfociti potrebbero riconoscere epitopi in comune tra il virus e la PBM prodotta dagli oligodendrociti. Inoltre è opportuno ricordare che le risposte primarie si verificano a livello dei linfonodi, mentre le risposte secondarie potrebbero verificarsi a livello del SNC, in seguito alla continuativa presentazione degli epitopi antigenici della PBM da parte di cellule della microglia.

L’attivazione dei linfociti T di tipo Th1 e delle cellule della microglia porterebbe al rilascio di IL-2, IFN-ϒ, TNFβ, IL-1β E TNF-α. Quest’ultimo è capace di “danneggiare” la BEE ed, insieme al IFN-ϒ, di regolare l’espressione molecolare di adesione.

Ciò comporterebbe l’afflusso di una grande quantità di cellule T non antigene-specifiche attivate.  D’altro canto, le cellule della microglia, sia mediante un meccanismo diretto, sia attraverso la liberazione di TNF-α, sarebbero in grado di provocare il killing degli oligodendrociti con liberazione di PBM che, attraverso il LCR ed il circolo linfatico, arriverebbe in periferia, dove selezionerebbe i cloni di linfociti T specifici, provocando una seconda ondata di afflusso di cellule T a livello del SNC

 

Terapia Farmacologica nella sclerosi multipla

Attualmente non vi è una cura definitiva della SM; tuttavia, esistono diverse opzioni di trattamento (Mahdavian et al, 2010; Sclerosi Multipla State of the Art, 2011b):

  • Terapia sintomatica: molti dei sintomi possono essere trattati farmacologicamente. I sintomi più comuni fra questi pazienti includono depressione, debolezza muscolare, rigidità e dolore, disturbi urologici come quelli vescicali ed erettili, convulsioni, tremori e fatica. La depressione correlata alla sclerosi multipla viene trattata come qualsiasi altra depressione, quindi con l’utilizzo di antidepressivi.

Farmaci come i miorilassanti, le benzodiazepine e gli antinfiammatori non-steroidei sono utilizzati nel trattamento dei disturbi muscolari; gli anticolinergici vengono impiegati per i disturbi vescicali e l’incontinenza; i disturbi di tipo erettile vengono trattati con denafil, vardenafil, o tadalafil; le convulsioni con anticonvulsivanti, inclusi la carbamazepina e la fenitoina.

  • Trattamento acuto: i corticosteroidi sono un pilastro nel trattamento mirato delle riacutizzazioni associate alla SM: favoriscono il recupero ed attenuano l’infiammazione del SNC, facilitano il ripristino della barriera emato-encefalica, e riducono l’edema. Tra i più utilizzati vi sono il metilprednisolone ed il prednisone. Entrambi causano diversi effetti collaterali, come ipertensione, iperglicemia, debolezza muscolare ed aumento di peso.
  • Trattamento disease modifying: è un intervento terapeutico mirato a modificare il decorso naturale della malattia, implementando i meccanismi di compenso. Tra i farmaci prevalentemente utilizzati in questo trattamento e di cui è stata dimostrata l’efficacia ci sono gli interferoni (IFN) e il glatiramer acetato (GA). Vi sono poi altri immunomodulanti come il mitoxantrone e natalizumab, che sono riservati a forme progressive, ad alto rischio o non rispondenti a farmaci di prima linea.

Gli interferoni, proteine naturali prodotte dall’organismo come risposta agli stimoli infettivi, interferiscono con la replicazione degli agenti infettivi. Ve ne sono di tre tipi: alpha, beta, e gamma. Gli alpha e i beta vengono prodotti dai globuli bianchi e sono quelli specificatamente impiegati nel trattamento della malattia. I due attuali tipi di interferone comunemente indicati per la malattia sono l’interferone beta-1b e l’interferone beta-1a. L’interferone beta-1a, in base alla formulazione, può essere somministrato per via intramuscolare una volta alla settimana, oppure tre volte alla settimana per via sottocutanea.

L’interferone beta-1b viene somministrato con una dose di 0.25 mg quotidianamente per via sottocutanea e, dopo 6 settimane, si prosegue il trattamento seguendo uno schema preciso di dosaggio del farmaco. L’interferone beta 1-b si è dimostrato efficace nella prevenzione delle ricadute della sclerosi multipla.

La rilevanza degli effetti collaterali è modesta e quasi sempre si tratta di fenomeni gestibili. I disturbi più caratteristici sono le sindromi simil-influenzali che compaiono all’inizio della terapia in circa il 50% dei casi, si riducono drasticamente dopo i primi mesi e talora ricompaiono dopo mesi di scomparsa. I sintomi più frequenti sono: febbre, brividi, dolori muscolari, cefalea, malessere. Insorgono in genere dopo alcune ore dalla somministrazione e si attenuano in circa 24 ore.

Altri effetti collaterali che si presentano con minor frequenza  ma che devono essere tenuti in considerazione nella scelta e nella gestione del farmaco, sono depressione (anche se studi recenti hanno negato la correlazione con gli interferoni), spasticità, fatica e, più raramente, insonnia, irritabilità, disordini mestruali.

Il GA è indicato per i pazienti che sviluppano una forma di sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente. Sebbene non si sia ancora compreso l’esatto meccanismo di azione del farmaco, il copolimero-1 agisce inibendo l’attivazione della proteina basica della mielina e delle cellule T reattive, diminuendo così il numero di episodi di riacutizzazione della malattia. Tra gli effetti collaterali più comuni sono citati: vasodilatazione, dolore toracico, orticaria, e astenia.

Il mitoxantrone è un potente immunosoppressore (mirato alle forme di tipo secondario-progressive, progressivo-recidivanti, o alle forme più gravi recidivante-remittenti) che attenua la migrazione delle cellule T nel sistema nervoso centrale, sopprimendo l’attività delle stesse, delle cellule B e dei macrofagi. Questo farmaco viene somministrato ogni 3 mesi. Gli effetti collaterali più frequenti sono: nausea, alopecia, infezioni delle alte vie aeree, disordini mestruali e infezioni del tratto urinario.

Il natalizumab è un anticorpo monoclonale indicato nel trattamento delle forme recidivanti della sclerosi multipla. Rallenta il progredire della malattia e diminuisce il numero delle ricadute. Il farmaco inibisce la migrazione dei globuli bianchi nel sistema nervoso centrale, favorendo la riduzione dell’infiammazione delle aree demielinizzate ed il flusso delle cellule T attivate. La via di somministrazione è quella endovenosa. Gli effetti collaterali sono: rash cutaneo, nausea, cefalea, artralgia, infezioni delle alte vie aeree, e fatica. Un altro effetto indesiderato molto grave è la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Questo articolo è stato estratto dalla tesi: “La cannabis come strumento di facilitazione nel trattamento riabilitativo in un paziente affetto da sclerosi multipla” gentilmente concessa dal Dott. Pengwei Ye che ringraziamo per il contributo.

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